風(fēng)靡日本,！盤點(diǎn)再生醫(yī)學(xué)在皮膚修復(fù)領(lǐng)域的臨床與發(fā)展
撰文：江南大學(xué) 墨憶
專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授
隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展,，越來越多的醫(yī)療專家將目光轉(zhuǎn)向了皮膚再生醫(yī)學(xué),，尤其是在面部和頸部,，以解決面部衰老和皮膚傷口愈合問題,。皮膚再生醫(yī)學(xué)分為基于細(xì)胞治療和無細(xì)胞治療,，根據(jù)近期發(fā)表的綜述[1],，目前基于細(xì)胞治療的皮膚再生醫(yī)學(xué)在日本已經(jīng)興起了大量的臨床應(yīng)用,，并被證實(shí)是安全有效的。
01基于間充質(zhì)干細(xì)胞的皮膚再生醫(yī)學(xué)
間充質(zhì)干細(xì)胞是一種成體干細(xì)胞,，可以從各種組織中分離出來,，并用于皮膚治療和美容的應(yīng)用研究當(dāng)中。
1） 脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（AD–MSCs）
實(shí)驗(yàn)研究表明,，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞可以有效改善衰老皮膚,。2015年,，科研人員[2]在臨床試驗(yàn)中對6名年齡在45-65歲的患者使用了AD-MSCs進(jìn)行面部提拉,，并在臨床試驗(yàn)中報(bào)告了面部提拉恢復(fù)的效果,。在臨床試驗(yàn)中，使用透明質(zhì)酸作為AD-MSCs在組織修復(fù)中的載體,，在改善皮膚皺紋方面具有很好的效果,。
同時(shí)，在日本厚生勞動(dòng)省和日本再生醫(yī)療學(xué)會(huì)等的監(jiān)管下,，一些基于干細(xì)胞的臨床研究正在進(jìn)行中,，其中包括基于AD-MSCs的皮膚病治療，如皺紋和彈性喪失,，這類治療通常在再生醫(yī)學(xué)風(fēng)險(xiǎn)分類的II級和III級皮膚科或美容外科診所實(shí)施,。
2） 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）
越來越多使用BM-MSCs治療的皮膚再生疾病的臨床研究已經(jīng)完成或仍在進(jìn)行中，包括光老化,、硬皮病,、大皰性表皮松解癥、特應(yīng)性皮炎和糖尿病性皮膚潰瘍,。
在日本,，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞作為一種基于細(xì)胞和組織的產(chǎn)品，已獲得MHLW的批準(zhǔn),。例如,，JCR Pharmaceuticals Co.，Ltd.有限公司銷售的一種人類（自體）骨髓衍生MSC,，用于治療兒童和成人的急性移植物抗宿主?。╝GvHD）[3]。aGVHD主要針對臨床表現(xiàn)為瘙癢或疼痛的斑丘疹的皮膚,，最初在急性期累及頸背,、耳朵、肩膀,、手掌和腳底,，然后擴(kuò)散到整個(gè)表皮，最終融合,。在嚴(yán)重的移植物抗宿主病中,，斑丘疹形成大皰性病變，伴有類似史蒂文斯-約翰遜綜合征的毒性表皮壞死,。
3）臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）
與其他MSC類似,，一項(xiàng)針對銀屑病患者的UC-MSCs治療的臨床研究（NCT03765957）證實(shí)了UC-MSCs療法是一種安全的皮膚治療方法。
此外,，2021年韓國的一個(gè)研究小組報(bào)告了一名47歲長期頑固性銀屑病男性患者,，通過使用UC-MSCs療法得到了成功的治療[4],。
圖A和B：UC-MSCs第一次移植后第15天（A）和第122天（B）觀察到的雙手和手腕的紅斑變化[4]
02使用成纖維細(xì)胞治療皮膚疾病
成纖維細(xì)胞是合成膠原蛋白和其他細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白的主要結(jié)締組織細(xì)胞，成纖維細(xì)胞移植可以促進(jìn)ECM的合成并改善皮膚皺紋,。
Epicel使用培養(yǎng)的表皮角質(zhì)形成細(xì)胞,，是最早成功的基于細(xì)胞的結(jié)構(gòu)修復(fù)療法[5]。Epicel是一種由健康皮膚生長而成的皮膚移植物,，為皮膚燒傷患者提供皮膚替代品,，并被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)為“人道主義使用設(shè)備”。Epicel目前由Vericel公司在美國生產(chǎn)和銷售,。
另一款產(chǎn)品是Apligraf,，于1998年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療腿部靜脈潰瘍，2000年批準(zhǔn)用于治療糖尿病足潰瘍[6],。Apligraf是一種生物工程同種異體皮膚替代品,，用于治療腿部靜脈潰瘍和糖尿病足潰瘍。Apligraf是通過在牛I型膠原基質(zhì)中培養(yǎng)人包皮衍生的新生兒成纖維細(xì)胞來構(gòu)建的,，隨后在牛Ⅰ型膠原基質(zhì)上培養(yǎng)人包皮來源的新生兒表皮角質(zhì)形成細(xì)胞,。
在日本，使用成纖維細(xì)胞治療皮膚衰老已被批準(zhǔn)為II類再生醫(yī)學(xué)風(fēng)險(xiǎn)[7],。首先,，采集患者耳廓后面的皮膚，分離并培養(yǎng)成纖維細(xì)胞,，然后將其移植回同一患者,。
在美國，Isolagen的自體成纖維細(xì)胞產(chǎn)品（商品名：LAVIV®）于2001年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn),，該產(chǎn)品的生產(chǎn)目的是改善成年人的鼻唇溝,。此外，LAVIV®被證明可以有效改善痤瘡疤痕[8],。
03使用黑素細(xì)胞治療皮膚疾病
表皮從外表面開始,，由顆粒層、棘層和基底層組成,，基底層包含產(chǎn)生黑色素的黑色素細(xì)胞,。在日本，自體表皮移植被歸類為II類再生醫(yī)學(xué)風(fēng)險(xiǎn)分類,。
白癜風(fēng)是一種黑色素細(xì)胞消失或減少,，導(dǎo)致色素?fù)p失和皮膚變白的疾病。目前白癜風(fēng)確切的患病率尚不清楚,，但據(jù)報(bào)道發(fā)病率為1/2000,。白癜風(fēng)的治療包括局部類固醇和免疫抑制劑結(jié)合光療。然而,，這種治療方法對一些患者來說是不夠的,，這些患者可以采取自體表皮移植進(jìn)行治療,。
然而，沒有培養(yǎng)的表皮移植需要從受白癜風(fēng)影響的同一位置周圍的正常皮膚組織中收集表皮,，從而限制了可以移植的皮膚數(shù)量,。相比之下，在自體表皮移植中使用培養(yǎng)擴(kuò)增技術(shù)有利于移植到大的白癜風(fēng)影響區(qū)域,，即使皮膚收集區(qū)域很小,。在收集并培養(yǎng)患者的表皮后,，將片狀培養(yǎng)的表皮移植到白癜風(fēng)患者的患處,。移植后，黑色素細(xì)胞在該區(qū)域產(chǎn)生黑色素[9],。這有助于恢復(fù)受影響區(qū)域的皮膚顏色,。
04基于細(xì)胞外泌體的皮膚再生醫(yī)學(xué)
MSC衍生的細(xì)胞外囊泡/外泌體通過修飾受體細(xì)胞中的基因表達(dá)和蛋白質(zhì)產(chǎn)生，表現(xiàn)出與MSC相似的組織修復(fù)效果,。此外,，新出現(xiàn)的證據(jù)表明，MSC衍生的外泌體在傷口愈合過程中增加了皮膚細(xì)胞的增殖和遷移,，并抑制了細(xì)胞凋亡,。
2019年，山東大學(xué)的一項(xiàng)研究證明[10],，來源于脂肪組織的MSCs條件培養(yǎng)基通過增加水合作用和皮膚彈性,、更高濃度的真皮膠原和更高的彈性蛋白密度，有效治療13名萎縮性痤瘡疤痕患者,。由于其能夠釋放不同的生長因子,，包括堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）、KGF,、TGF-β1,、HGF和VEGF，脂肪組織的MSCs來源的外泌體可以通過增加真皮膠原的產(chǎn)生和成纖維細(xì)胞遷移到真皮中來消除皺紋和改善面部缺陷,。
隨著再生醫(yī)學(xué)的逐漸發(fā)展,，皮膚損傷和皮膚老化已經(jīng)逐漸得到改善，再生醫(yī)學(xué)的產(chǎn)品有望在未來提供相對安全,、更有效的皮膚再生治療選擇,。相信在不久的未來，基于細(xì)胞療法的可再生醫(yī)學(xué)會(huì)逐漸走向大眾,，造福大眾,！
